位於紐約聯合國總部的地下有一個全世界老鼠組成的世界機構:救援幫助協會。某一天,一個漂流瓶被轉交給了協會,瓶中信被水打溼,字跡模糊,只能辨認出「晨邊孤兒院」「大麻煩」和署名「潘妮」。匈牙利駐會代表碧安卡小姐自告奮勇接下此事,並指定清潔工伯納德爲搭檔。二鼠前往孤兒院,在孤兒院發現了潘妮的個人物品,並從老貓魯弗斯口中得知潘妮已經失蹤,並且很有可能跟開當鋪的梅杜莎夫人有關。伯納德和碧安卡潛入當鋪,聽到了梅杜莎和斯努普的電話,確認是他們抓走了潘妮。梅杜莎當晚趕去佛羅里達的魔鬼沼澤跟斯努普會合。二鼠試圖鑽入行李箱與她同去,行李箱卻中途甩出了汽車,他們只得自行搭飛機去佛羅里達。
翌日伯納德和碧安卡搭乘奧維爾的「航班」(鳥背)飛往魔鬼沼澤。在飛行中,二鼠的心漸漸貼近了。與此同時,潘妮試圖從她的囚禁地——一艘擱淺的汽輪——逃走,但被梅杜莎的寵物短吻鱷尼祿和布魯圖抓回。原來沼澤中的一個洞穴藏有海盜的寶藏,但只有身形嬌小的潘妮可以通過,所以梅杜莎必須藉助潘妮取得她夢寐以求的大鑽石「魔鬼之眼」。伯納德和碧安卡結識了當地的麝鼠艾麗梅和盧克,並順利潛入汽輪找到了潘妮。二鼠一人共商逃跑大計。第二天潘妮和二鼠一同來到洞穴,終於在一個骷髏的眼窩中發現了魔鬼之眼大鑽石。梅麗莎兇相畢露,得到鑽石後就與斯努普翻臉,並將鑽石藏入潘妮的玩具熊中準備帶走,卻被伯納德用線絆倒,潘妮趁機逃走。艾麗梅和盧克也帶着朋友們:貓頭鷹,兔子,鼴鼠和烏龜趕來幫忙。最終潘妮帶着鑽石和動物們開摩托艇逃出。回到紐約後,潘妮終於等到了願意收養她的新爸爸新媽媽,並把鑽石交給了博物館。伯納德也抱得美人歸,兩隻老鼠產生真摯的愛情。
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